盡管EU與FDA的GMP指南非常相似，但仍有一些地方是不同的，如年度回顧、QP制度、確認(rèn)與驗(yàn)證、供應(yīng)商審計(jì)、交叉污染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、輔料要求等。如下：

EU與FDA GMP指南的不同

QP制度

在EU，必須由指定的QP對(duì)每批（商業(yè)化或臨床試驗(yàn)用）藥品的GMP符合性進(jìn)行認(rèn)證。QP的職責(zé)定義于EU-GMP指南附錄16中。如果商業(yè)化藥品或IMP是在美國生產(chǎn)或包裝，然后進(jìn)口至EU，則需要在EU進(jìn)行額外的檢驗(yàn)。此外還需要進(jìn)行供應(yīng)商確認(rèn)，包括有依據(jù)相應(yīng)的EU-GMP指南進(jìn)行的首次以及之后的定期合規(guī)審計(jì)。這些審計(jì)要由QP或其代表執(zhí)行。由藥監(jiān)機(jī)構(gòu)執(zhí)行的檢查并不能取代審計(jì)的要求。因此即使是在互認(rèn)協(xié)議（MRA）全面實(shí)施之后，美國公司仍需要面對(duì)EU的審計(jì)。

在美國，質(zhì)量部門負(fù)責(zé)根據(jù)CFR第211.192部分進(jìn)行生產(chǎn)記錄審核，并確保委托生產(chǎn)商符合GMP要求(211.22a)。

確認(rèn)與驗(yàn)證

FDA工藝驗(yàn)證指南與修訂后的EU GMP指南附錄15（確認(rèn)與驗(yàn)證）現(xiàn)在是越來越接近了。與FDA指南更為接近也是修訂EU-GMP指南附錄15的理由之一。

有一個(gè)差異是附錄15還要求在驗(yàn)證方案中列出非關(guān)鍵屬性和參數(shù)。FDA的工藝驗(yàn)證指南只要求關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)。在驗(yàn)證批數(shù)方面也有區(qū)別。附錄15指出最少批次為3批，而FDA工藝驗(yàn)證指南則并未提及批次要求。對(duì)于FDA，在工藝驗(yàn)證方法上也有差異。在附錄15中提到了3種驗(yàn)證方法（傳統(tǒng)方法、持續(xù)工藝確認(rèn)和混合方法），而FDA工藝驗(yàn)證指南則未作出區(qū)別。另外，對(duì)統(tǒng)計(jì)的要求也有區(qū)別。在FDA工藝驗(yàn)證指南中對(duì)此有著更多的強(qiáng)調(diào)。FDA甚至建議有統(tǒng)計(jì)學(xué)家創(chuàng)建數(shù)據(jù)收集計(jì)劃，并就使用何種統(tǒng)計(jì)方法提供咨詢。FDA中關(guān)于工藝驗(yàn)證生命周期第3階段取樣方面也有差異（持續(xù)工藝確認(rèn)），要求取樣更多---至少直到有足夠的數(shù)據(jù)用于評(píng)估波動(dòng)性，而在附錄15的持續(xù)工藝確認(rèn)中則沒有要求增加樣品數(shù)量。

FDA對(duì)“年度產(chǎn)品回顧”（APR）的目的是對(duì)每種藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行年度評(píng)估，并確定是否需要對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或生產(chǎn)或控制規(guī)程進(jìn)行修改。因此，需要回顧具有代表數(shù)量的批次。EU的“產(chǎn)品質(zhì)量回顧”（PQR）則更為關(guān)注總體的生產(chǎn)和質(zhì)量體系，并展示可持續(xù)生產(chǎn)出符合相應(yīng)質(zhì)量的產(chǎn)品。而且，“產(chǎn)品質(zhì)量回顧”（PQR）要求包含所生產(chǎn)的所有批次。EU檢查員通常會(huì)在檢查前索取“產(chǎn)品質(zhì)量回顧”（PQR）。

追溯&趨勢(shì)分析以及關(guān)鍵工藝指標(biāo)（KPI）

根據(jù)EU-GMP第1章“適合于藥品生產(chǎn)的制藥質(zhì)量體系應(yīng)通過制定和使用有效的工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)來確保建立并保持受控狀態(tài)”，使用KPI來證明受控狀態(tài)或發(fā)起和控制潛在的持續(xù)改善程序是很重要的。企業(yè)高層應(yīng)定期對(duì)此進(jìn)行審核（1.6）?？傮w來說，所有生產(chǎn)工藝均應(yīng)“清晰定義，根據(jù)歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)回顧，并證實(shí)可以持續(xù)生產(chǎn)出所需質(zhì)量并符合其標(biāo)準(zhǔn)的藥品”。

所以EU在GMP檢查過程中要看質(zhì)量量度數(shù)據(jù)，而FDA則會(huì)有不同的方法。FDA于2016年起草了“行業(yè)指南：質(zhì)量量度數(shù)據(jù)提交”。FDA希望在其實(shí)施之后，生產(chǎn)商會(huì)以電子形式向FDA提交規(guī)定的質(zhì)量量度數(shù)據(jù)。FDA將以此計(jì)算特定的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，進(jìn)而制定基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查計(jì)劃。

EU特有

污染控制

2015年，EU-GMP指南第3章和第5章修訂，對(duì)污染控制關(guān)注頗多。在新的第3章“設(shè)備設(shè)施”中的主要變化是防止交叉污染的相關(guān)措施。該變化是與第5章（生產(chǎn)）的修訂以及EMA關(guān)于多產(chǎn)品共用設(shè)施設(shè)定基于健康暴露限風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別指南（EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012）緊密相關(guān)的，新的內(nèi)容要求以毒性數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。這意味著通過技術(shù)或組織措施無法控制所識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則需要使用專用設(shè)施。

這也受到上述EMA毒性指南的支持。該指南自2015年6月1日起生效，其中描述了基于共用設(shè)施/設(shè)備區(qū)域中所生產(chǎn)藥品的毒性評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。修訂后的第5章“生產(chǎn)”亦高度關(guān)注防止交叉污染的技術(shù)和組織措施。

總的來說，需要有文件規(guī)定污染控制策略，并應(yīng)使用QRM原則評(píng)估和控制污染&交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。

供應(yīng)鏈追溯

對(duì)（所有）供應(yīng)商進(jìn)行確認(rèn)對(duì)于上市許可持有人MAH來說是法定義務(wù)。在申報(bào)MA時(shí)，生產(chǎn)商就需要對(duì)相應(yīng)的API供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)（和確認(rèn)）。并且這只是持續(xù)確認(rèn)的開始。

EU指令2001/83/EC第46條要求藥品生產(chǎn)商應(yīng)通過對(duì)生產(chǎn)和分銷設(shè)施進(jìn)行審計(jì)以確認(rèn)其所用API生產(chǎn)商的合規(guī)性（以符合GMP指南）。對(duì)于輔料供應(yīng)商，至少應(yīng)有正式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（參見下一段）。

EU-GMP指南第7章（外包活動(dòng)）要求在委托活動(dòng)之前“委托方有義務(wù)評(píng)估受托方成功執(zhí)行外包活動(dòng)的合法性、適當(dāng)性及其資質(zhì)”【7.5】，并且“委托方應(yīng)監(jiān)管和審核受托方的表現(xiàn)（……）”【7.7】。

根據(jù)EU-GMP指南附錄16的要求，QP必須確?！耙褜徲?jì)了藥品生產(chǎn)和檢驗(yàn)相關(guān)的所有場(chǎng)所，以及API生產(chǎn)場(chǎng)所，并且執(zhí)行認(rèn)證的QP應(yīng)可以獲得這此審計(jì)報(bào)告”【1.7.3】。

輔料GMP

歐盟2015年3月19日發(fā)布了一份藥用輔料供應(yīng)商的GMP指南“，確定人用藥輔料適用GMP的正式風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南”。要求是生產(chǎn)許可持有人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以評(píng)價(jià)與輔料生產(chǎn)商/供應(yīng)商有關(guān)的所有風(fēng)險(xiǎn)，以確定適當(dāng)?shù)腉MP控制措施并對(duì)生產(chǎn)商的風(fēng)險(xiǎn)概況進(jìn)行分級(jí)用于供應(yīng)商確認(rèn)。